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药学院科研团队再发高水平文章
2024-05-14 16:46 卫泽辉  药学院   (点击: )
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5月13日,药学院刘彬&吉敬课题组团队再次以皇冠HG0088新2为论文第一完成单位和通讯单位在Nature(《自然》)旗下知名刊物Cell Death and Disease(IF=9,中科院1区,TOP期刊)上发表高水平文章。此次论文题目为:FOXP4-mediated induction of PTK7 activates the Wnt/β-catenin pathway and promotes ovarian cancer development。该论文首次揭示了FOXP4在Wnt信号通路和卵巢癌发生发展中的关键调控作用,为卵巢癌靶向治疗提供了新的重要理论依据。药学院的吉敬副教授是该文第一作者,刘彬教授、刘伟教授为共同通讯作者。

FOXP4在卵巢癌中显著上调,与不良预后相关。通过TCGA和GTEx数据分析,发现FOXP4 mRNA在6种癌症特别是卵巢癌组织中显著上调。临床样本发现晚期卵巢癌患者FOXP4 mRNA表达水平高于早期患者。此外,单细胞测序结果表明FOXP4主要在恶性肿瘤细胞中高表达,而在间质细胞和免疫细胞中表达较低。Kaplan-Meier Plotter分析表明FOXP4高表达患者总生存率和无进展生存率较低,揭示了FOXP4在卵巢癌中的潜在临床价值。

FOXP4是Wnt/β-catenin/TCF4信号通路的转录靶点。该团队进一步通过TCGA数据库分析显示FOXP4与Wnt/β-catenin信号通路激活密切相关,且与多个Wnt相关基因呈强相关。LiCl和β-catenin过表达均增加FOXP4表达,而ICG-001或CTNNB1沉默则减少其表达。JASPAR数据库发现FOXP4启动子区域存在两个潜在TCF4响应元件,Chip验证进一步证实TCF4与FOXP4结合。FOXP4敲除抑制了卵巢癌细胞增殖和克隆形成,降低了迁移和侵袭能力,且体内研究证实FOXP4的沉默显著减小了裸鼠移植瘤的大小。这些结果表明FOXP4在卵巢癌发展中扮演重要角色。

图1 FOXP4上调与卵巢癌症患者预后不良相关

图2 FOXP4是Wnt/β-catenin/TCF4信号通路的转录靶点

图3 OV恶性肿瘤细胞的发育需要FOXP4

该团队通过CRISPR-Cas9技术制备FOXP4敲除细胞系,RNA测序结果显示FOXP4 KO细胞中Wnt/β-catenin信号通路显著下调。TCGA数据库分析表明FOXP4高表达组富集Wnt/β-catenin信号通路。沉默FOXP4降低TCF/LEF1荧光素酶活性及其下游靶基因转录,相应蛋白表达也减少。而FOXP4过表达则增加这些基因的表达,ICG-001抑制了这一效应,揭示了FOXP4对Wnt/β-catenin信号通路的激活在卵巢癌中至关重要。

通过分析TCGA卵巢癌数据库中与FOXP4共表达的基因,发现PTK7与FOXP4在卵巢癌和其他癌症类型中呈显著相关性。通过FOXP4的过表达和沉默实验证明,FOXP4可以直接调节PTK7的转录和蛋白表达。利用JASPAR在线数据库,我们发现PTK7启动子区域存在FOXP4的响应元件,表明FOXP4可能作为转录因子诱导PTK7的转录。这些结果揭示了FOXP4通过直接调节PTK7的表达来增强Wnt/β-连接蛋白信号通路的活性。

图4 FOXP4在OV中作为Wnt/β-catenin信号通路的正调控因子

图5 PTK7是OV中FOXP4的转录靶标

该团队通过稳定表达外源PTK7的FOXP4敲除细胞,证明了PTK7在FOXP4介导的卵巢癌促肿瘤功能中的作用,并观察到PTK7过表达能够部分逆转FOXP4敲除对卵巢癌细胞增殖、集落形成和侵袭能力的影响。随后,创建了稳定过表达FOXP4并同时沉默PTK7的卵巢癌细胞,发现PTK7的沉默阻碍了FOXP4过表达引发的细胞恶性行为,并在小鼠异种移植瘤模型中验证了这一观察结果。综上所述,这些结果表明PTK7在促进FOXP4在卵巢癌细胞中的肿瘤促进效应中起关键作用,突显了在此背景下抑制PTK7的重要性。

本次研究成果原创性的发现FOXP4在卵巢癌中的功能和具体分子机制,为卵巢癌提供新的治疗靶点,为新型药物的开发和患者的治疗带来新希望。此研究获得国家自然科学基金项目、江苏省杰出青年基金项目、江苏省高校自然科学基金重大项目、江苏省高校“青蓝工程”骨干教师建设项目经费等的资助。

该课题组自组建以来,紧紧围绕临床癌症重大疾病治疗的信号通路和新靶点,采用独创性的药物靶向蛋白质降解新技术研究手段,对乳腺癌、结肠癌和卵巢癌等系列癌症的信号通路和治疗靶点进行深入研究,取得了一系列标志性科研成果,在该领域研究达到了国内外领先水平,有效提高了皇冠HG0088新2药学学科的科研水平和学术影响力。药学院高水平论文持续产出,是学校有组织引育高水平人才和学院积极开展有组织科研的结果。药学院将进一步加大对高水平科研成果的支持力度,整合校内外资源,助推更多高水平、高质量科研成果产出,为学校高质量内涵式发展奠定坚实基础。

图6 FOXP4在OV细胞中的致癌潜力需要PTK7

图7 FOXP4稳定过表达和PTK7同时沉默的OV细胞


全文链接:https://www.nature.com/articles/s41419-024-06713-7

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